Elle a été fondée à Nancy le 28 décembre 1750 par le roi Stanislas sous le nom de Société Royale des Sciences et Belles-Lettres. Etablie à l'origine dans le Palais ducal, elle a été transférée dès 1763 dans le nouvel Hôtel de ville bâti par Stanislas sur la place qui porte son nom, reconstituée après la Révolution, elle s'est installée en 1802 dans un bâtiment de l'ancienne Université, aujourd'hui la Bibliothèque municipale, au 43 de la rue Stanislas. Mais elle a conservé par tradition l'usage du Salon carré de l'Hôtel de ville, deux fois par an, pour ses séances solennelles.
L'Académie a gardé intact l'esprit de son fondateur : celui des Lumières du XVIIIe siècle, ainsi qu'un grand attachement à tout ce qui constitue l'identité lorraine. Lasse des changements de régime politique qui l'obligeraient à modifier sans cesse son intitulé, elle a décidé en 1852 de prendre le nom d'Académie de Stanislas. Elle a mis un point d'honneur à continuer à siéger sous les obus allemands en 1914-1918 et à refuser de le faire quand la ville de Nancy a été occupée de 1940 à 1944.
Un grand nombre de personnages célèbres ont appartenu à l'Académie comme titulaires ou associés correspondants. Il suffit de citer Montesquieu, Fontenelle, Buffon, François de Neufchâteau, l'abbé Grégoire, Mathieu de Dombasle, François Guizot, Henri Poincaré, Emile Gallé, Lucien Cuénot, Maurice Barrès, les maréchaux Lyautey, Foch et Juin, le cardinal Tisserant, les académiciens Louis Madelin, Pierre Gaxotte, Maurice Genevoix, Georges Duhamel, l'archiduc Otto de Habsbourg, pour montrer la qualité des collaborations qu'elle a suscitées.